All' inizio fu un "castrum" longobardo, un fortilizio destinato al controllo dell'ampia pianura nolana e di una strada fondamentale per il commercio del grano. I Del Tocco, i D'Aquino, gli Orsini, e Fabrizio Maramaldo furono a vario titolo i signori del sito. Maramaldo la vendette ai Gonzaga di Molfetta. Nel 1085 il Castello ospitò il Papa Gregorio VII e nel 1304 fu distrutto da Carlo D'Angiò per essere poi ricostruito a partire da 1567 da Bernardetto dè Medici.
Nel 1567 i Medici la comprarono per 50.000 ducati da Cesare Gonzaga. Giuseppe I Medici, che fu uno dei personaggi più significativi della Napoli vicereale sul declinare del secolo XVII e del potere spagnolo, avviò la trasformazione della cupa fortezza in un "palazzo di campagna": e qui visse molta parte della sua lunghissima vita. Ma fu Giuseppe II Medici a dare al "castello" la forma che ancora oggi possiamo ammirare.
Gli allievi del Sanfelice e Luca Vecchione ingentilirono la facciata che dà sulla strada con serie di finestroni ma conservarono alla facciata che dà sul giardino interno la severità e la monumentalità del maniero aragonese. Le numerose stanze, che il principe Giuseppe III Medici ornò di soffitti e di pavimenti in maiolica e di affreschi del Mozzillo, si affacciano su due corti interne, la seconda delle quali era riservata a spettacoli teatrali e musicali.
Giuseppe III fece completare anche la scuderia ed impreziosì il giardino con numerose piante esotiche.
Alla fine del '700 il Palazzo de' Medici era certamente uno degli edifici più belli e innovativi: le sue forme si inserivano con armonia in un paesaggio, allo stesso tempo, sublime e pittoresco.
L'eccezionalità di questa convergenza fu colta magnificamente nello splendido quadro del 1776, in cui I. Volare (o P. Fabris) rappresentano, sullo sfondo della Montagna e del Palazzo, i novelli sposi Sigismondo Chigi e Maria Giovanna de' Medici, che, apprestandosi a partire per Roma, salutano il principe Giuseppe III Medici, fratello della sposa, e la moglie Vincenza dei Caracciolo d'Avellino.
Nel 1892, viene ad abitare nel Castello, con l'amante del momento, Maria Gravina Cruyllas e con i quattro figli di lei, Gabriele D'Annunzio.
Nel 1970, Raffaele Cutolo fonda la Nuova Camorra Organizzata. Dopo che la Corte di Cassazione gli ha confermato la sentenza di secondo grado, anziché costituirsi, si dà alla latitanza e, appunto, ufficializza la nascita del soggetto criminoso che, da allora, avrà come sede il Castello Mediceo.
Fu, probabilmente, sulla stessa scrivania dietro cui si era seduto l'autore de "Il Piacere", che Raffaele Cutolo compilò il protocollo della cerimonia di iniziazione alla Nuova Camorra Organizzata, discendente legittima, secondo lui, dell'antica setta importata dalla Spagna.
Nel 1991, lo storico complesso fu sequestrato dal Tribunale Antimafia.
Quello che negli anni bui della camorra era diventato il simbolo della prepotenza e del malaffare diventa ora il luogo della legalità, della cultura e dell'amore per l'ambiente. Per opera dell'Amministrazione Comunale di Ottaviano e del Ministero dell'Ambiente, il Castello diventa anche sede e centro di ricerca del Parco Nazionale del Vesuvio.
Attualmente, gli spazi aperti sono luogo preferito per la realizzazione di manifestazioni ed eventi culturali, artistici e turistici.